Los eritrocitos, glóbulos rojos o hematíes son las células de la sangre encargadas de transportar el oxígeno. Para poder llevar a cabo esta función, están cargados de una proteína, la hemoglobina, que se une al oxígeno y permite transportarlo por la sangre a todos los tejidos. Los glóbulos rojos tienen una forma muy especial: son discos bicóncavos, es decir, discos que en el centro están hundidos un poco por ambos lados. Esta forma tan peculiar y su propia flexibilidad, hacen que los glóbulos rojos sean capaces de deformarse y atravesar capilares que son mucho más pequeños que el tamaño de estos eritrocitos.
Pero no todos tenemos eritrocitos con esa forma, hay enfermedades que alteran la forma de los glóbulos rojos. Una de estas enfermedades, la más conocida de ellas en realidad, es la anemia falciforme. En esta enfermedad, los hematíes tienen una forma extraña, como de hoz, o de luna menguante o creciente. El término médico para denominar a los glóbulos rojos cuando tienen esta forma es drepanocitos.
La hemoglobina
Esta enfermedad está provocada por una alteración de la hemoglobina, pero para entender bien esta enfermedad, primero tenemos que comprender cómo funciona la hemoglobina.
Hemos dicho que la hemoglobina es la proteína que se encarga de transportar el oxígeno. Esta se une al oxígeno en los pulmones, y lo transporta hasta los tejidos, donde libera este para que pueda ser tomado por las células, que lo necesitarán para su metabolismo. Para poder llevar a cabo este transporte, es imprescindible un componente no proteico de la hemoglobina, un grupo prostético, llamado grupo hemo, que es el que se une al oxígeno y hace que la sangre sea roja. Pero cada molécula de hemoglobina no tiene un único grupo hemo, sino que tiene 4, uno por cada cadena de aminoácidos. Así es, la hemoglobina no es una proteína formada por una única cadena de aminoácidos, sino por cuatro cadenas, que interaccionan entre ellas para mantenerse juntitas y formar la hemoglobina. Estas cuatro cadenas son iguales dos a dos, es decir, tenemos dos cadenas α y otras dos cadenas β.
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| Estructura de la hemoglobina. Está formada por cuatro cadenas polipeptídicas iguales dos a dos: dos cadenas α representadas en morado, y dos cadenas β, en rosa. Cada una de estas cadenas está unida a un grupo hemo, que es el que realmente se une a la molécula de oxígeno, por lo que cada proteína puede transportar cuatro moléculas de oxígeno. |
Cuando el oxígeno se une a la hemoglobina en los capilares de los pulmones, esta sufre un pequeño cambio conformacional, es decir, que la forma en la que está plegada la proteína cambia un poquito. Cuando la hemoglobina libera el oxígeno en los tejidos, pasa algo parecido, de nuevo, van a cambiar un poco las posiciones relativas de los diferentes aminoácidos que forman la proteína. Podemos ver estos cambios en la siguiente imagen, en la que representado en azul tenemos al oxígeno, y podemos ver los cambios que se producen cuando el oxígeno se une al grupo hemo, representado en rojo, y cuando el oxígeno se libera.
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| Cambios conformacionales que se dan en la hemoglobina cuando se une el oxígeno. Fuente: Dutta y Goodsell, 2003 (RCSB PDB) |
Causa de la anemia falciforme
En la anemia falciforme, lo que ocurre es una mutación de un único aminoácido, el sexto aminoácido, de la cadena β, que pasa de ser un glutámico en la hemoglobina normal a una valina. Esto provoca que la hemoglobina tenga una propiedad adicional, lo que en genética se conoce como ganancia de función.
Como hemos visto, cuando el oxígeno se suelta de la hemoglobina en los capilares, se produce un cambio de conformación, y en este pequeño cambio de las posiciones de los aminoácidos, el aminoácido que se ha mutado en este caso pasa de estar escondido en el interior de la proteína a quedar expuesto en la superficie. En la proteína nativa esto no supone ningún problema, puesto que el aminoácido en posición 6 es un glutámico, un aminoácido que se lleva muy bien con el agua. En cambio, en la hemoglobina S, ese aminoácido es una valina es un aminoácido apolar, no se lleva nada bien con el agua y va a hacer todo lo posible por evitarla.
Así, vemos que la hemoglobina S, cuando está desoxigenada, presenta una zona de su superficie que es hidrofóbica, repele el agua, que no está presente en la hemoglobina no mutada. Esta zona hidrofóbica hace que la hemoglobina S sea capaz de interaccionar con otras moléculas de hemoglobina y formar un agregado en forma de fibras.
Genética
Como hemos visto, la anemia falciforme es una enfermedad genética, está causada por una mutación muy concreta en el gen de la β-globina. Esta enfermedad tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, autosómico porque el gen se encuentra en el cromosoma 11 y no en uno de los cromosomas sexuales (X e Y) y recesivo porque tienen que estar las dos copias del gen mutadas.
Si una persona tiene una copia no mutada del gen de la β-globina y otra copia con la mutación que provoca la anemia falciforme, las dos copias del gen se expresarán por igual, por lo que en los eritrocitos tendremos el mismo número de cadenas β con la secuencia normal que con la secuencia mutada. Cuando estas cadenas se ensamblan para formar la hemoglobina, lo hacen al azar, por lo que podremos encontrar tres tipos de moléculas de hemoglobina: con las dos cadenas β normales, con una cadena β normal y una mutada, y con las dos cadenas β mutadas.
Únicamente las moléculas de hemoglobina con las dos cadenas β mutadas tienen capacidad de polimerizar. Las moléculas con una cadena β normal y otra mutada solo tienen una zona hidrofóbica, y no van a poder unirse a las fibras de hemoglobina. Así, una persona heterocigota (tiene una copia no mutada y una copia con la mutación) va a tener menos hemoglobina capaz de polimerizar y normalmente no presentará síntomas, aunque podría hacerlo cuando la presión de oxígeno es baja, como por ejemplo en montañas o en aviones no presurizados.
Patofisiología
Oclusión vascular: La mutación que causa esta enfermedad provoca que los glóbulos rojos, cuando liberan el oxígeno, puedan quedar atascados en los capilares más estrechos, formando un tapón. Pero, ¿por qué forman un tapón estas células falciformes y no lo hacen los eritrocitos normales?
Cuando los glóbulos rojos viajan desde los pulmones a los diferentes tejidos, a medida que se van alejando de los pulmones y adentrándose en vasos sanguíneos más estrechos, la presión parcial de oxígeno en la sangre disminuye, por lo que la hemoglobina va a ir liberando oxígeno. Si esta hemoglobina tiene la mutación que causa la anemia falciforme, al ir liberando oxígeno va a juntarse con otras moléculas de hemoglobina para formar fibras.
Estos agregados fibrilares van a ir creciendo, deformando la membrana de los eritrocitos y haciendo que dejen de tener forma de disco y pasen a tener forma de hoz. Pero además, al estar llenos de fibras que son rígidas, el glóbulo rojo va a perder la capacidad de deformarse para pasar por capilares muy estrechos, de modo que van a acabar formando un tapón en los capilares más estrechos, lo que se conoce como oclusión vascular.
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| Los eritrocitos normales pueden deformarse para pasar por capilares estrechos, pero las células falciformes no se pueden deformar y taponan los capilares |
Esta oclusión hace que los tejidos no obtengan oxígeno, provocando una isquemia, que puede llevar a una necrosis, es decir, la muerte de las células que forman estos tejidos.
Anemia hemolítica: Las células falciformes tienen una vida mucho más corta que la de los eritrocitos normales. Los glóbulos rojos suelen vivir unos 120 días, pero las células falciformes suelen morir a los 10 o 20 días. Esto provoca una escasez de glóbulos rojos, y por tanto de hemoglobina, por lo que estas personas suelen presentar anemia.
La vida tan corta de los eritrocitos se debe al deterioro que provocan los ciclos de polimerización y despolimerización de la hemoglobina S. Hemos visto cómo, cuando los eritrocitos se van adentrando en los capilares que irrigan los tejidos, la hemoglobina se desoxigena y si tiene las dos cadenas β mutadas, polimeriza formando fibras que deforman el eritrocito.
Si estas células falciformes consiguen volver a los pulmones sin quedarse atascadas en ningún capilar, la hemoglobina volverá a oxigenarse, de modo que las fibras se deshacen y el eritrocito recupera su forma normal. Pero cuando esto ocurre varias veces, la membrana del eritrocito empieza a deteriorarse, lo que va a terminar por provocar la muerte de los eritrocitos. Este deterioro de la membrana puede provocar la rotura de la misma, pero en la mayoría de los casos, lo que ocurre es que los macrófagos detectan estos eritrocitos como células dañadas y los fagocitan para eliminarlos.
En esta enfermedad los glóbulos rojos mueren antes de tiempo, y la médula ósea no es capaz de producir nuevos glóbulos rojos para suplir la muerte prematura del resto. Como consecuencia, hay pocos eritrocitos en sangre, y por lo tanto poca hemoglobina, por lo que no son capaces de transportar todo el oxígeno necesario.
En los dos procesos hay un importante componente inflamatorio que agrava la situación. En el caso de la oclusión vascular, aumenta la agregación plaquetaria y la adhesión de linfocitos, impidiendo aún más el flujo de sangre. En el caso de la anemia hemolítica, se activan los neutrófilos, pudiendo dañar las paredes de los vasos sanguíneos.
Signos, síntomas y complicaciones
Episodios de dolor: Las personas que padecen anemia falciforme suelen presentar episodios periódicos de dolor, que varían en duración e intensidad. Estas crisis de dolor se deben a que las células falciformes bloquean el flujo sanguíneo en los capilares de las extremidades, el pecho o las articulaciones
Anemia: La muerte prematura de los glóbulos rojos hace que estas personas tengan una menor cantidad de eritrocitos en sangre, por lo que el transporte de oxígeno por la sangre no va a ser el óptimo. Esto provoca síntomas como fatiga, mareos, dificultad para respirar o palidez de la piel.
Dactilitis: La oclusión de capilares en las extremidades puede llevar a la hinchazón (edema) de manos y pies. Esto se debe a que en la zona en la que se da la oclusión, la presión de la sangre aumenta, lo que hace que una mayor parte del agua que forma la sangre salga de los capilares para disminuir esa presión. Todo este líquido que sale de los vasos sanguíneos se acumula en el líquido intersticial, haciendo que las extremidades se hinchen. Esta hinchazón suele ir acompañada de dolor.Infecciones frecuentes: Las células falciformes pueden quedarse atrapadas en los capilares más estrechos, y uno de los órganos que tiene los capilares más estrechos y tortuosos es el bazo. La acumulación de estas células falciformes en el bazo, taponando los capilares, va a provocar una inflamación de este órgano y a dañarlo. El bazo tiene una función inmunitaria muy importante, ya que alberga linfocitos y macrófagos que van a combatir a los posibles patógenos presentes en la sangre. Además, actúa como una reserva de glóbulos rojos y plaquetas que pueden ser necesarias ante una pérdida grande de sangre. Los daños que las células falciformes provocan en el bazo hacen que las personas con anemia falciforme sean mucho más susceptibles a infecciones por patógenos como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenciae, Salmonella o Klebsiella, que pueden causar infecciones graves y sepsis.
Además de esto, se pueden dar otras complicaciones, como daño agudo en los riñones, accidente cerebrovascular (ictus), hipertensión pulmonar, necrosis del tejido óseo, hepatopatías, litiasis en la vesícula biliar, pérdida de visión o complicaciones cardiovasculares. Todas estas complicaciones hacen que la esperanza de vida de las personas que presentan esta enfermedad sea mucho menor que la de una persona sana.
Diagnóstico
Debido a la gran cantidad de complicaciones que estos pacientes pueden desarrollar, normalmente esta enfermedad se diagnostica mediante un cribado neonatal por medio de la prueba del talón y se detecta si el recién nacido tiene esta hemoglobina alterada.
También se puede detectar esta patología por medio de un hemograma. Este tipo de análisis evalúa los componentes celulares de la sangre: es decir, los glóbulos rojos, glóbulos blancos y las plaquetas. Si quieres saber qué se mide en un hemograma y cómo interpretarlo, te dejo este vídeo del canal En la Puerta de Urgencias:
En el caso de la anemia falciforme, la serie que nos va a permitir detectar esta enfermedad es la serie roja, en la que se analizan valores relacionados con los glóbulos rojos:
- Número de eritrocitos en un volumen de sangre determinado
- Porcentaje del volumen de sangre que ocupan los glóbulos rojos, llamado hematocrito
- Cantidad total de hemoglobina
- Tamaño medio de los eritrocitos, llamado volumen corpuscular medio
- Cantidad de hemoglobina que tiene de media un glóbulo rojo, llamada hemoglobina corpuscular media
En un hemograma de una persona con anemia falciforme, veremos una disminución del número de eritrocitos, del hematocrito y de la hemoglobina, pero los valores del volumen corpuscular medio y la hemoglobina corpuscular media serán normales. Así, si miramos al microscopio los hematíes de estos pacientes, veremos que tienen un volumen normal, son normocíticos, y veremos que cuando se les priva de oxígeno van perdiendo su forma discoidal y adoptan la forma de hoz típica de esta enfermedad.
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| Imagen al microscopio de las células sanguíneas de una persona con anemia falciforme. Las células de color rojo son los eritrocitos, y podemos ver que algunos tienen su forma redonda convencional, mientras que otros tienen forma de media luna. Fuente: El Ariss et al, 2016. |
Normalmente las plaquetas y serie blanca, que analiza los glóbulos blancos, no suelen estar alterados, aunque en algunos casos, si el paciente está sufriendo una crisis de dolor, los leucocitos pueden verse un poco aumentados.
Tratamiento
Los tratamientos actuales para esta enfermedad se basan en dos pilares: analgésicos para reducir el dolor durante las crisis dolorosas y transfusiones periódicas para tratar la anemia. Además de estos tratamientos, existen fármacos como la hidroxiurea, que reduce el proceso de inflamación asociado a la oclusión vascular y la rotura de los eritrocitos. Este fármaco consigue que se reduzca la destrucción de los glóbulos rojos y el taponamiento de los capilares, pero no se emplea habitualmente para el tratamiento. También se está empezando a implementar el trasplante de células hematopoyéticas para el tratamiento de esta enfermedad, de forma que el paciente sea capaz de producir sus propios glóbulos rojos funcionales sin depender de transfusiones periódicas.
Ventajas inesperadas
La formación de estas fibras en el citoplasma de los eritrocitos tiene las desventajas que hemos comentado hasta ahora, pero también tiene alguna ventaja inesperada. La presencia de estas fibras dificulta el desarrollo de un parásito que infecta los glóbulos rojos: el protozoo Plasmodium falciparum, que causa la malaria.
En especial las personas que son heterocigotas para el gen de la β-globina, es decir, que tienen un gen no mutado, y otro con la mutación que causa la anemia falciforme, tienen mayores posibilidades de sobrevivir a la malaria. Esto no significa que no puedan ser infectados por este parásito, sino que los efectos que sufrirán seguramente serán más leves que aquellos que tienen dos copias no mutadas del gen de la β-globina. Los mecanismos por los que estas personas presentan esta mayor protección no están claros, pero se cree que se debe por un lado a que dificulta el crecimiento del protozoo en los glóbulos rojos, y que hay un incremento de la destrucción de glóbulos rojos infectados por parte del bazo.Este parásito suele llegar a la sangre por medio de la picadura de una hembra de mosquito de la especie Anopheles gambiae. Una vez en la sangre, infecta los hepatocitos primero y luego los glóbulos rojos para completar su ciclo reproductivo, que es muy complejo. Cuando el parásito se encuentra en el interior de los eritrocitos, se alimenta de la hemoglobina, lo que causa algunos de los síntomas de la malaria, como la anemia.
Algunas otras enfermedades en las que también se dan mutaciones en los genes que codifican para las cadenas de la hemoglobina han mostrado que tienen un efecto protector contra la malaria. Por ejemplo, las talasemias, en las que uno de los genes que codifica bien para la cadena α y otras dos cadena β, no puede dar lugar a una proteína funcional.
Se cree que esta protección que ofrecen contra la malaria podría explicar que la las zonas en las que son más frecuentes estas mutaciones se solapen con las zonas en el mundo en las que vive el mosquito que transmite el parásito.
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| Distribución geográfica de las diferentes hemoglobinopatías y de la malaria. Adaptado de Williams y Thein, 2018 y https://oncohemakey.com/the-present-and-future-global-burden-of-the-inherited-disorders-of-hemoglobin |
Bibliografía
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Steinberg, M. H. (2008) Sickle Cell Anemia, the First Molecular Disease: Overview of Molecular Etiology, Pathophysiology, and Therapeutic Approaches. The scientific World Journal, 8: 1295-1324.
Tisdale, J. F., Thein, S. L., Eaton, W. A. (2020) Treating sickle cell anemia. Science, 367(6483): 1198-1199
Williams, T. N., Thein, S. L (2018) Sickle Cell Anemia and Its Phenotypes. Annual Review of Genomics and Human Genetics, 19: 113-147.
Imágenes
Dutta, S., Goodsell, D. (2003) Hemoglobin. Molecule of the Month. RCSB Protein Data Bank, 5. Disponible en: https://pdb101.rcsb.org/motm/41
El Ariss, A.B., Younes, M., Matar, J., Berjaoui, Z., 2016. Prevalence of Sickle Cell Trait in the Southern SUuburbs of Beirut, Lebanon. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases 8, 2016015.
The Present and Future Global Burden of the Inherited Disorders of Hemoglobin. Disponible en: https://oncohemakey.com/the-present-and-future-global-burden-of-the-inherited-disorders-of-hemoglobin
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